GRATA RERUM NOVITAS CAR-T : les deux facettes de notre système immunitaire

Cependant, il existe d’importantes limites à la thérapie par cellules CAR-T qui doivent encore être abordées, notamment les toxicités associées aux cellules CAR-T qui mettent la vie en danger, l’efficacité limitée contre les tumeurs solides, l’inhibition et la résistance dans les néoplasies malignes des cellules B, l’échappement aux antigènes, la persistance limitée, le mauvais trafic et l’infiltration tumorale, et la micro-environnement immunosuppresseur. En outre, la main-d’œuvre doit s’adapter pour répondre aux besoins de ce domaine en pleine croissance et évolution en développant des programmes éducatifs pour la former.

De nombreuses approches ont été proposées, notamment la combinaison de la thérapie CAR-T avec d’autres thérapies anticancéreuses ou l’utilisation de stratégies innovantes d’ingénierie CAR pour améliorer l’efficacité antitumorale, étendre l’efficacité clinique et limiter les toxicités. En ce qui concerne leurs effets secondaires potentiels, les plus courants sont la diarrhée, les vomissements, les céphalées, les étourdissements et la faiblesse. Plus graves sont la neurotoxicité ou le très connu « cytokine storm », tous deux résultant du fonctionnement de ce type de thérapie génique qui déclenche un processus inflammatoire systémique en cascade.

À cet égard, il ne faut pas oublier qu’à la fin de l’année 2023, la FDA a émis un avertissement de « risque grave » après avoir reçu 19 rapports de malignité des cellules T chez des patients traités. Cela affecterait les 6 thérapies basées sur les CAR-T approuvées à ce jour (Tableau 1), mais les spécialistes avertissent qu’il s’agit d’une procédure de sécurité habituelle et que les avantages l’emportent largement sur les problèmes potentiels. Néanmoins, au niveau national, nous disposons de chercheurs et d’équipes de professionnels qui cherchent déjà à aller plus loin que la technique. Leur objectif : renforcer la polyvalence et les avantages des cellules CAR-T, tout en minimisant leurs limites.

Un exemple en est l’ambitieux projet mené par des chercheurs du Centre supérieur de recherches scientifiques (CSIC) qui développera des capsules biologiques contenant des cellules CAR-T (cellules immunitaires conçues spécifiquement pour attaquer des molécules exprimées dans certains sous-types de tumeurs) pour traiter plus efficacement et plus spécifiquement les tumeurs solides. Comme un cheval de Troie microscopique, ces capsules ou pilules minuscules dissimuleront des cellules antitumorales à l’intérieur et pourront ainsi envahir la zone cancéreuse et éliminer les cellules malignes de l’intérieur de la tumeur. Le projet, financé par le ministère des Sciences et de l’Innovation, implique le Centre de recherche sur le cancer de Salamanque (CIC, un institut de recherche mixte du CSIC et de l’Université de Salamanque), le Centre de recherche biomédicale en réseau sur le cancer (CIBERONC), l’Université de Saint-Jacques-de-Compostelle (USC) et le Centre de recherche en médecine appliquée (CIMA) de l’Université de Navarre.

Un autre exemple clair est celui des chercheurs du groupe d’hématologie expérimentale de l’Institut d’oncologie Vall d’Hebron (VHIO), qui fait partie du campus Vall d’Hebron. Ils ont participé au développement d’une nouvelle technologie permettant de traiter les cellules CAR-T plus rapidement et plus efficacement, ce qui pourrait réduire le temps d’attente des patients avant de recevoir le traitement. Les résultats de l’étude sur des modèles précliniques et les résultats préliminaires du premier essai clinique sur des patients atteints de lymphome non hodgkinien B ont été publiés dans la revue Cancer Discovery.

Cela démontre la position de l’Espagne comme l’un des éléments clés dans la mise au point et l’optimisation de l’une des thérapies les plus révolutionnaires sur le plan technologique de ces dernières années.

En ce qui concerne la réglementation et les normes applicables, les CAR-T sont un type de médicament biologique humain et plus précisément un type de thérapie avancée, auquel s’applique donc la partie IV des normes de bonne fabrication (BPF). De même, comme indiqué dans le guide EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 :

‘Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which fulfils the following two characteristics:

(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence.

(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.

Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases.’

Les cellules CAR-T étant des cellules T génétiquement modifiées, elles sont donc considérées comme un produit de thérapie génique.

Bibliographie:

1. De Marco R. C., Monzo H. J., Ojala P. M. CAR T Cell Therapy: A Versatile Living Drug.IJMS, 2023; 24(7), 6300. https://doi.org/10.3390/ijms24076300.
2. Labanieh L., Majzner R.G., Mackall C.L. Programming CAR-T Cells to Kill Cancer. Biomed. Eng. 2018;2:377–391. doi: 10.1038/s41551-018-0235-9. 
3. Sterner R.C., Sterner R.M. CAR-T Cell Therapy: Current Limitations and Potential Strategies. Blood Cancer J. 2021;11:69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7.
4. Wagner D.L., Fritsche E., Pulsipher M.A., Ahmed N., Hamieh M., Hegde M., Ruella M., Savoldo B., Shah N.N., Turtle C.J., et al. Immunogenicity of CAR T Cells in Cancer Therapy. Rev. Clin. Oncol. 2021;18:379–393. doi: 10.1038/s41571-021-00476-2. 
5. Park J.H., Rivière I., Gonen M., Wang X., Sénéchal B, Curran K.J., et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378:449–59. doi: 1056/NEJMoa1709919.